5-ALAとは

「生命の根源物質」、天然アミノ酸5-ALA

5-ALAとは5-アミノレブリン酸(ファイブエーエルエー、あるいはアラとも呼びます)のことを指します。5-ALAは、地球上のさまざまな生命、例えば植物や動物などが普遍的に作り出している「アミノ酸」の一種です。
5-ALAはGABA(ガンマアミノ酪酸)やオルニチンと呼ばれる他のアミノ酸に似た形をしていますが、その起源は非常に古く、36~40億年前に存在した現在地球上に存在する生命すべての共通祖先まで辿ることができると考えられています[1][2]

人体での5-ALAの役割はただひとつであり、ヘムという物質のもととなることです。8個の5-ALAが合わさって出来上がるヘムはさまざまな生命活動の鍵となります。身近な例では、酸素を全身に行き渡らせる血中の赤い色素(ヘモグロビン)に含まれており、酸素とヘムが周囲の環境に応じ結合したり、離れたりすることで、酸素が肺から体のすみずみにまで届けられることが知られています。

さらに、ヘムは食物と酸素からエネルギーを取り出すという、我々の生命活動の根本を担う「呼吸鎖複合体」の中心的物質でもあります。5-ALAがなければ私たちはエネルギーを得る事が出来ず、活動すらできません。また、植物の光合成の中心を担う葉緑素は、8個の5-ALAが合わさることで出来上がる、ヘムに瓜二つの物質です。
植物は光合成により、光と二酸化炭素から酸素と自らの体を生み出します。人を含む動物は、酸素と植物の体を消費して二酸化炭素を吐き出し、その二酸化炭素を使ってまた植物が育ちます。太古の昔より続いていたこの生命のエネルギー循環は、その両輪であるヘムと葉緑素を生み出す5-ALAなしでは決して成り立ちません
5-ALAは、地上の生命を今の姿に形作った源、まさに生命の根源物質と言えるかもしれません。

5-ALAの産業化ヒストリー

5-アミノレブリン酸(5-ALA)は1950年代に米国の故デイビッド・シェミン博士(コロンビア大学)によって発見されて以降[3]、20世紀を通じて多くの学者によって基礎生物学の研究が進められてきました。一方で、基礎研究に使われる5-ALAを化学合成する方法は非常に煩雑であり、その価格は同じ重さのプラチナを上回るほどでした。

しかし、20世紀後半になり、後述する5-ALAの医学面での応用可能性が知られるようになると、にわかに5-ALAを大量製造しようとする動きが活発化します。その中で、水田などでよく見られる光合成微生物である「ロドバクター・スフェロイデス」の旺盛な5-ALA生産能力に着目したのが、広島大学とコスモ石油の研究チームです。ロドバクター・スフェロイデスには多くのタイプが存在します。そこで彼らは無数のロドバクター・スフェロイデスの中からよりすぐれたものを選び出す作業を繰り返すことで、高い5-ALA生産能力と、大量合成に好都合な光を必要としない性質を併せ持つ品種の選定を経て、ついに産業レベルでの5-ALA製造に成功しました。

味噌造りなどに根差す日本のお家芸とも呼べるこの微生物発酵法は、遺伝子組み換えを使わない、誰もが安心して利用できる技術として弊社がその研究を引き継ぎ、現在は我々SBIファーマが販売する医薬品、健康食品等に使われ製品化されています。我々は、パートナー企業や研究機関との協業により、更なる製品の開発と、製造技術の改良を通じてより多くの方へ5-ALAを利用した製品が届くよう不断の努力を続けております。

現在SBIファーマが扱う5-ALAには、医薬品に使われる「5-ALA塩酸塩」と、健康食品、化粧品、飼料に使われる「5-ALAリン酸塩」があります。食品に使用する5-ALAリン酸塩は、厚生労働省の定める食薬区分にて食品として使用できる成分として確認されています。弊社の5-ALAは、関連法律に基づいた厚生労働大臣が定める品質管理基準をクリアしております。それらはそれぞれ「医薬品GMP」や「食品GMP」と呼ばれる適性製造基準をクリアして製造されており、医薬品は2013年、健康食品は2010年から販売しています。

摂取した5-ALAはどうやってヘムになるの?

5-アミノレブリン酸の合成経路多くの場合、生体内に存在する物質は、ただ飲むだけではその本来の居場所や効果を発揮すべき場所にたどり着くことができません。ガソリンを車の後部座席にまいても走り出さないように、生体内物質も適切な方法で供給されて初めて機能することができます。
しかし、5-アミノレブリン酸(5-ALA)の場合、2つの「偶然」が重なり合うことにより、口からの摂取によりヘムへの変化という本来の機能を発揮することができます。

1つめの「偶然」は、体内で作られる5-ALAが、奇妙な方法でヘムへと組み立てられる点です。5-ALAはミトコンドリアという細胞内の小器官で生まれますが、生まれた5-ALAは一度ミトコンドリアの外に吐き出されます。外でほぼ最終形まで組み立てられた後、なぜか再びミトコンドリアへ取り込まれ、最後のステップである鉄(鉄原子)の結合によりヘムが完成します(上図)。なぜこのような一見無駄な動きをするのかはっきりと分かっていませんが、はるか太古、ミトコンドリアは我々に「寄生」する別の生物であったものが、進化の過程で単独で生きる術を失い、我々の中の小器官へと変化したことと関係しているのではと考えられています[4]。我々の祖先が、エネルギーを大量に作る能力を持つミトコンドリアを使役するために、その能力の一部を奪い取ってしまった結果、ヘムを組み立てる途中のプロセスが「我々側」、つまりミトコンドリアの外で行われるという奇妙なルートを辿るのかもしれません。
2つめの「偶然」は、5-ALAの大きさです。通常、5-ALAのような水に溶けやすい物質は細胞を通り抜けることができないのですが、5-ALAはタンパク質(食物)が分解されてできるアミノ酸が二つ連なった構造(ジペプチドと呼ばれます)とちょうど同じくらいの大きさ、構造であるため、細胞表面にあるジペプチド用の入り口(トランスポーターと呼ばれます)を通って細胞内に入り込むことができるのです[5]

この二つの「偶然」により、飲んで取り込まれた5-ALAは体内で作られた5-ALAと細胞内/ミトコンドリア外で混じりあい、ヘムを構成することができます。この「偶然」が果たして本当に偶然なのか、それとも必然、つまり進化の上でこの性質が生存競争においてなんらかの理由で有用であったためなのかは、神のみぞ知るといったところでしょうか。いずれにせよ、我々は5-ALAを口から摂取することによりその恩恵を受けることができるように設計されているのです。

5-アミノレブリン酸の合成経路

多くの場合、生体内に存在する物質は、ただ飲むだけではその本来の居場所や効果を発揮すべき場所にたどり着くことができません。ガソリンを車の後部座席にまいても走り出さないように、生体内物質も適切な方法で供給されて初めて機能することができます。
しかし、5-アミノレブリン酸(5-ALA)の場合、2つの「偶然」が重なり合うことにより、口からの摂取によりヘムへの変化という本来の機能を発揮することができます。

1つめの「偶然」は、体内で作られる5-ALAが、奇妙な方法でヘムへと組み立てられる点です。5-ALAはミトコンドリアという細胞内の小器官で生まれますが、生まれた5-ALAは一度ミトコンドリアの外に吐き出されます。外でほぼ最終形まで組み立てられた後、なぜか再びミトコンドリアへ取り込まれ、最後のステップである鉄(鉄原子)の結合によりヘムが完成します(上図)。なぜこのような一見無駄な動きをするのかはっきりと分かっていませんが、はるか太古、ミトコンドリアは我々に「寄生」する別の生物であったものが、進化の過程で単独で生きる術を失い、我々の中の小器官へと変化したことと関係しているのではと考えられています[4]。我々の祖先が、エネルギーを大量に作る能力を持つミトコンドリアを使役するために、その能力の一部を奪い取ってしまった結果、ヘムを組み立てる途中のプロセスが「我々側」、つまりミトコンドリアの外で行われるという奇妙なルートを辿るのかもしれません。
2つめの「偶然」は、5-ALAの大きさです。通常、5-ALAのような水に溶けやすい物質は細胞を通り抜けることができないのですが、5-ALAはタンパク質(食物)が分解されてできるアミノ酸が二つ連なった構造(ジペプチドと呼ばれます)とちょうど同じくらいの大きさ、構造であるため、細胞表面にあるジペプチド用の入り口(トランスポーターと呼ばれます)を通って細胞内に入り込むことができるのです[5]

この二つの「偶然」により、飲んで取り込まれた5-ALAは体内で作られた5-ALAと細胞内/ミトコンドリア外で混じりあい、ヘムを構成することができます。この「偶然」が果たして本当に偶然なのか、それとも必然、つまり進化の上でこの性質が生存競争においてなんらかの理由で有用であったためなのかは、神のみぞ知るといったところでしょうか。いずれにせよ、我々は5-ALAを口から摂取することによりその恩恵を受けることができるように設計されているのです。

5-ALAの作用メカニズム

5-アミノレブリン酸の作用機序1_ミトコンドリア活性

その①:

ミトコンドリアの活性化、増殖

※以降は動物実験を中心とした5-アミノレブリン酸(5-ALA)の学術研究成果を紹介するものであり、人間への疾患治癒効果や健康食品の効能、効果を謳うものではありません。5-ALAの医学的効果については決して自己判断せず、必ずかかりつけの医師にご相談ください。

上述したように、ミトコンドリアは5-ALAを生み出す細胞内の小器官ですが、そのもっとも大きな役割は、食物と酸素からエネルギーを作ることです。他ならぬ「呼吸鎖複合体」はミトコンドリアの中に存在しており、ミトコンドリアで作られたヘムはその場で呼吸鎖複合体の活性中心として取り込まれます。

我々は、実験により5-ALAを摂取した動物のミトコンドリアの呼吸鎖複合体を調べ、驚くべきことにその活性、つまりエネルギーを生み出す力が向上していることを発見しました[6][7]。呼吸鎖複合体は食物由来のエネルギーを一度電気エネルギーに変換したのち、アデノシン三リン酸(ATP)という物質を生み出す働きを持っています。このATPは、生命のあらゆる活動のエネルギー源として使われます。その様子がまるで経済活動におけるお金のようであることから、「生体のエネルギー通貨」とも呼ばれるATPですが、5-ALAはこのATPを増やす作用があったのです
我々は別の動物実験において、5-ALAを飲むことでミトコンドリアそのものが細胞内で増殖することも発見しました[8]。ミトコンドリアが増えることで5-ALAが増えるのではなく、その逆の現象が起きるのは不思議にも思えますが、我々はその後ろにあるメカニズムを探っています。

ミトコンドリアは我々にとって不可欠な存在である一方、異常をきたすことで生体に有害な物質を発する諸刃の剣でもあります。多くの疾患の原因を辿るとミトコンドリアの機能不全、異常な活動に行きつくとも言われていることから、我々は5-ALAのミトコンドリア活性、増殖効果が疾患の治療に応用できないか、日々研究を重ねています。

5-アミノレブリン酸の作用機序2_がんへのPpIX蓄積

その②:

がん細胞の検出と治療

5-ALAからのヘム生成は、最後に中心部に鉄が結合することで完了します。ヘムの一歩手前、鉄がはまり込む前の物質はプロトポルフィリンIX(ナイン; 略してPpIX)と呼ばれますが、この物質にはユニークな特徴があります。ある波長の青い光を当てると、赤い光を跳ね返す性質を持つのです。

普通の細胞にDNAの突然変異がおき、あるとき無限に増殖する性質を持ってしまったのがいわゆるがん細胞ですが、がん細胞はヘムを作る仕組みにも異常をきたしていることが多々観察されます。大量の5-ALAを取り込んだがん細胞は正常にヘムを作ることができず、一歩手前のPpIXをため込むことが知られています[9]。そのため、がん細胞を移植した動物に5-ALAを取り込ませ、しばらくしてから青い光を当てると、普通の細胞ではヘムになっている5-ALAががん細胞ではPpIXで止まってしまうことから、がんだけを赤く光らせることができると考えられました。
この性質は比較的古くから知られ、実際に確認されており、目では見つけられないような小さながんを見つける方法(光力学診断; PDD)として、多くの研究者が研究を進めてきました。

一方で、PpIXは光を浴びると活性酸素という細胞にとって猛毒となる物質を生成することも知られています。これを応用して、がんだけを選択的に狙い撃ちして死滅させる方法として、光力学的療法(PDT)が注目されています。
最近では、光が多くの種類のがん細胞が存在する体内の深部まで届かないという弱点を克服するため、超音波や放射線などさまざまな方法でPpIXから活性酸素を放出させる取り組みを行っており、従来の技術とはまったく異なるがん治療法として確立できることを期待しています。

5-アミノレブリン酸の作用機序3_HO-1活性化

その③:

ヘムの分解による抗酸化、免疫調整

多彩な機能を持つヘムですが、本来存在すべきではないところに存在してしまうと、活性酸素を生み出すことでかえって生体にとって有毒な存在となることが知られています。この厄介な代物を制御するために生体が生み出したのが、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)と呼ばれる酵素です。

HO-1は、過剰なヘムが作られるとそれらを壊し、生体内のヘムの量を一定に保ちますが、興味深いことに、ヘムが壊れてできるビリルビン、一酸化炭素という物質自体が活性酸素を消す働きを持ちます[10]。そのため、HO-1はヘムによるものに限らず活性酸素を検知すると大量に作り出され、ヘムを分解することで生体の防御反応を担います。

5-ALAを大量に投与した動物において、そのほとんどはヘムのまま体内に留まることはありません。我々は、血中に取り込まれた5-ALAの一部がHO-1によりヘムを経由してすぐにビリルビンになっていることを発見しました[11]。このことに着目し、5-ALAがHO-1を誘導し、ビリルビン、一酸化炭素を生み出すことにより強力な抗酸化作用(活性酸素を消す作用)を持つことを示しました[12]。さらに、5-ALAはただ抗酸化作用を持つだけではなく、免疫細胞の中でHO-1を上げることで、本来は異物を攻撃するべき免疫細胞が暴走し、生体に害を与えるような過剰な反応を抑える作用も持つことを発見しました[13]

多くの企業がHO-1を標的に薬剤を開発しています。当社はその中でも5-ALAの作用を応用して、HO-1にヘムを供給しながら誘導するというユニークな観点から唯一無二の薬剤候補として研究開発を行っております。

以上のような5-ALAのもつ多彩な機能に着目して、私たちSBIファーマは5-ALAを医薬品のみならずサプリメント、皮膚に塗ることで保湿効果が期待される化粧品、そして飼料として開発を進めています。世界中の人が5-ALAによる恩恵を受けられるよう、SBIファーマはこれからも尽力してゆきます。


引用文献

  1. Dailey HA, Dailey TA, Gerdes S, Jahn D, Jahn M, O’Brian MR, et al. Prokaryotic Heme Biosynthesis: Multiple Pathways to a Common Essential Product. Microbiol Mol Biol Rev. 2017 Mar;81(1).
  2. Freitas T, Saito J, Wan X, Hou S, Alan M. The Smallest Biomolecules: Diatomics and their Interactions with Heme Proteins. A. G, editor: Elsevier B.V.; 2008.
  3. Shemin D, Russell CS. δ-AMINOLEVULINIC ACID, ITS ROLE IN THE BIOSYNTHESIS OF PORPHYRINS AND PURINES1. J Am Chem Soc. 1953;75(19):4873-4.
  4. Martin WF, Mentel M. The Origin of Mitochondria. Nature Education. 2010;3(9):58.
  5. Döring F, Walter J, Will J, Föcking M, Boll M, Amasheh S, et al. Delta-aminolevulinic acid transport by intestinal and renal peptide transporters and its physiological and clinical implications. J Clin Invest. 1998 Jun 15;101(12):2761-7.
  6. Ogura S, Maruyama K, Hagiya Y, Sugiyama Y, Tsuchiya K, Takahashi K, et al. The effect of 5-aminolevulinic acid on cytochrome c oxidase activity in mouse liver. BMC Res Notes. 2011;4:66.
  7. Shimura M, Nozawa N, Ogawa-Tominaga M, Fushimi T, Tajika M, Ichimoto K, et al. Effects of 5-aminolevulinic acid and sodium ferrous citrate on fibroblasts from individuals with mitochondrial diseases. Sci Rep. 2019 Jul 22;9(1):10549.
  8. Fujii C, Miyashita K, Mitsuishi M, Sato M, Fujii K, Inoue H, et al. Treatment of sarcopenia and glucose intolerance through mitochondrial activation by 5-aminolevulinic acid. Sci Rep. 2017 Jun 21;7(1):4013.
  9. Ishizuka M, Abe F, Sano Y, Takahashi K, Inoue K, Nakajima M, et al. Novel development of 5-aminolevurinic acid (ALA) in cancer diagnoses and therapy. Int Immunopharmacol. 2011 Mar;11(3):358-65.
  10. Ryter SW, Alam J, Choi AM. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications. Physiol Rev. 2006 Apr;86(2):583-650.
  11. SBI Pharmaceuticals internal data.
  12. Hou J, Cai S, Kitajima Y, Fujino M, Ito H, Takahashi K, et al. 5-Aminolevulinic acid combined with ferrous iron induces carbon monoxide generation in mouse kidneys and protects from renal ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2013 Oct 15;305(8):F1149-57.
  13. Hou J, Zhang Q, Fujino M, Cai S, Ito H, Takahashi K, et al. 5-Aminolevulinic acid with ferrous iron induces permanent cardiac allograft acceptance in mice via induction of regulatory cells. J Heart Lung Transplant. 2015 Feb;34(2):254-63.
Mechanical Translations by Google »