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「アラグリオ顆粒剤分包 1.5g」の効能・効果、用法、用量について

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添付文書、インタビューフォーム、医薬品リスク管理計画書(RMP)について

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経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)に関する診断群分類番号についてのお知らせ

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「アラグリオ顆粒剤分包 1.5g」副作用の発現状況などについて

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「アラグリオ顆粒剤分包 1.5g」に関連する学術文献について

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FAQ

「アラグリオ顆粒剤分包 1.5g」に関するよくあるお問合せについて

【効能・効果】
経尿道的膀胱腫瘍切除時における筋層非浸潤性膀胱癌の可視化

【用法・用量】
通常、成人には、アミノレブリン酸塩酸塩として20mg/kgを、 膀胱鏡挿入3時間前(範囲:2~4時間前)に、水に溶解して 経口投与する。

レセプト電算処理システムコード: 622572701
薬価基準収載医薬品コード: 7290007D1027
HOTコード: 125727401

 

診療報酬改定について

アラグリオ顆粒剤分包1.5gは、令和2年度の診療報酬改定により4月1日から包括評価に組み込まれることとなり、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)に関する新しい分岐(枝番号)が出来ました。

安全性情報

2021年6月1日

「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」副作用の発現状況について​

2021年1月19日

「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」副作用の発現状況について​

2020年2月26日

「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」使用上の注意改訂のお知らせ

2020年1月8日

「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」副作用の発現状況について

2019年5月13日

「アラグリオ顆粒剤分包1.5g」副作用の発現状況について

文献情報

治験・先進医療結果の報告

Oral 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic diagnosis using fluorescence cystoscopy for non-muscle-invasive bladder cancer: A randomized, double-blind, multicentre phase II/III study

Oral 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic diagnosis using fluorescence cystoscopy for non-muscle-invasive bladder cancer: A multicenter phase III study

The clinical trial on the safety and effectiveness of the photodynamicdiagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer using fluorescentlight-guided cystoscopy after oral administration of 5-aminolevulinicacid (5-ALA)

主に安全性・副作用に関する報告

Transient liver toxicity as a result of the oral administration of 5-aminolevulinic acid for photodynamic diagnosis in patients with bladder cancer.

Intraoperative hypotension caused by oral administration of 5-aminolevulinic acid for photodynamic diagnosis in patients with bladder cancer.

5-Aminolevulinic acid-induced severe hypotension during transurethral resection of a bladder tumor: a case report

Severe and Prolonged Hypotension After Oral 5-Aminolevulinic Acid Administration in a Patient With End-Stage Renal Disease Undergoing Transurethral Resection of a Bladder Tumor: A Case Report

Preanesthetic severe postural hypotension following 5-aminolevulinic acid pretreatment in patients for photodynamic diagnosis-assisted urological surgery

Identification of risk factors for post-induction hypotension in patients receiving 5-aminolevulinic acid: a single-center retrospective study

Oral 5-aminolevulinic acid administration prior to transurethral resection of bladder tumor causes intraoperative hypotension: Propensity score analysis

5-ALA-PDD併用TUR-BTにおける低血圧と嘔吐の検討

Impact of age, body mass index, and renal function for severe hypotension caused by oral 5-aminolevulinic acid administration in patients undergoing transurethral resection of bladder tumor

その他有効性・使用法等に関する報告

The Utility of a Flexible Fluorescence Cystoscope with a Twin Mode Monitor for the 5-Aminolevulinic Acid-Mediated Photodynamic Diagnosis of Bladder Cancer

A Potential Application of Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging Combined with Photodynamic Diagnosis for the Detection of Bladder Carcinoma in Situ: Toward the Future 'MRI-PDD Fusion TURBT'.

Real-world experience with 5-aminolevulinic acid for the photodynamic diagnosis of bladder cancer: Diagnostic accuracy and safety

Photodynamic Diagnosis-Assisted Transurethral Resection Using Oral 5-Aminolevulinic Acid Decreases the Risk of Repeated Recurrence in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Cumulative Incidence Analysis by the Person-Time Method

Photodynamic diagnosis and urinary porphyrin measurements after 5-aminolevulinic acid (5-ALA) administration in patients with renal cell carcinoma

5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic diagnosis using fluorescence ureterorenoscopy for urinary upper tract urothelial carcinoma ∼Preliminary prospective single centre trial∼.

High performance of 5-aminolevulinic acid-induced fluorescent selective upper tract urinary cytology.

Photodynamic Diagnosis with Oral 5-Aminolevulinic Acid for Upper Urinary Tract Carcinoma: A Prospective Clinical Trial

Photodynamic diagnosis and therapy for urothelial carcinoma and prostate cancer: new imaging technology and therapy

Photodynamic diagnosis and therapy for urothelial carcinoma and prostate cancer: new imaging technology and therapy

Photodynamic diagnostic ureteroscopy using the VISERA ELITE video system for diagnosis of upper-urinary tract urothelial carcinoma: a prospective cohort pilot study

Photodynamic diagnostic ureteroscopy using the VISERA ELITE video system for diagnosis of upper-urinary tract urothelial carcinoma: a prospective cohort pilot study

FAQ

採用をご検討の医療従事者様へ;アラグリオ顆粒剤分包1.5gの基本

アラグリオ顆粒剤分包1.5g(一般名:アミノレブリン酸塩酸塩)は、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)時における筋層非浸潤性膀胱癌の可視化のために用いられる光線力学診断(PDD)用剤です。
本剤の主成分は生体内物質であるアミノレブリン酸の塩酸塩で、アミノレブリン酸は、ヒトも含めた動植物の生体内に含まれるアミノ酸の一種です。[1]

【引用】
[1] アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム

有効成分であるアミノレブリン酸塩酸塩は、生物界に広く存在している生体内物質のアミノレブリン酸の塩酸塩であり、正常細胞内においてはプロトポルフィリンⅨ(PPⅨ:Protoporphyrin Ⅸ)を経て、最終的にヘムに変換されます。
一方、悪性腫瘍細胞では、正常細胞に比べて PPⅨからヘムに変換するための酵素活性が低いため、悪性腫瘍細胞内では PPⅨが多量に蓄積します。この PPⅨは、青色光(400~410nm)で励起されると赤色蛍光を発することが知られています。
このため、本剤を経口投与し、膀胱内に青色光を照射することで膀胱内の腫瘍病変が赤色蛍光を発し、視認性を高めることができるため、診断精度の向上が期待できます。[1]

【引用】
[1] アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム

膀胱癌診療ガイドライン 2019 年版[1]では、本剤を用いた腫瘍可視化技術(photodynamic diagnosis:PDD)について、以下のように規定されています。

CQ4: 筋層非浸潤性膀胱癌(NMIBC)の治療の際にPDD や NBI は推奨されるか?

Answer
PDD は膀胱再発率の低下につながることから推奨される(推奨の強さ 1,エビデンスの確実性 A)。NBI は癌検出率を改善させるが,膀胱再発率の低下につながるかは未確定である(推奨の強さ 2,エビデンスの確実性 B)。

 

一方、膀胱がんの診断用途でのPDDにつきましては以下のように規定されておりますが、この用途は適応外使用となることにご留意ください。

CQ1: 膀胱癌の診断に腫瘍可視化技術(photodynamic diagnosis:PDD,narrow band imaging:NBI)は推奨されるか?

Answer
膀胱癌の診断において,腫瘍可視化技術を用いることは,癌検出感度が改善されることから推奨される(PDD:推奨の強さ 1,エビデンスの確実性 A;NBI:推奨の強さ 1,エビデンスの確実性 B)。

【引用】
[1]  膀胱癌診療ガイドライン 2019 年版

上皮内がん(CIS)、微小病変など通常の白色光では視認することが難しい病変の検出に有用だと考えられています[1]
本剤を用いた腫瘍可視化技術により、通常の白色光下では54.1%であった腫瘍検出の感度※が79.6%にまで向上することが判明しています。[2]
また、膀胱癌診療ガイドライン 2019 年版において、本剤を用いた腫瘍可視化技術は膀胱再発率の低下につながることから、「推奨の強さ 1,エビデンスの確実性 A」として推奨されています。[3]

※病理診断で腫瘍ありとされた生検組織検体のうち、各光源下における観察で腫瘍ありとされた生検組織検体の割合

【引用】
[1] Int J Urol. 2018 Aug;25(8):723-729.
[2]アラグリオ顆粒剤分包1.5g 添付文書
[3] 膀胱癌診療ガイドライン 2019 年版

2021年6月現在、実施施設として弊社ウェブサイトへの施設名掲載に同意いただいた施設が100件弱となっています。うち20件強が国立大学の附属病院ですが、順次市中病院に拡大している状況です。[1]

【引用】
[1]  弊社ウェブサイト:病院検索

アラグリオ顆粒剤分包1.5gは、令和2年度の診療報酬改定により包括評価に組み込まれることとなり、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TURBT)に関する新しい分岐(枝番号)が出来ました。

弊社ウェブサイトよりDPC概算点数計算用ファイルがダウンロードできますので、ご参照ください。
https://www.sbipharma.co.jp/business/medicine/pharmaceutical-information/alaglio-divided-granules-1-5g/dpc/

青色の励起光を照射できる光源が必要です。
2021年7月現在市販されている青色励起光が照射できる機器は、当社(SBIファーマ)+数社より販売されております(当社製品、例:Aladuck 405)。

投与前の確認事項

光線過敏が症状の一つであるポルフィリン症の患者さんには投与禁忌とされていますが、その他の光線過敏症の患者さんについては十分な情報がございません。[1]

【引用】
[1]アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム
26ページ「Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の項

光線過敏症を起こすことが知られている薬剤・食品をご案内します。[1]
テトラサイクリン系抗生物質
スルフォンアミド系製剤
ニューキノロン系抗菌剤
ヒペリシン(セイヨウオトギリソウ抽出物)等の薬剤
セイヨウオトギリソウ(St.John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート)含有食品

【引用】
[1]アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム
26ページ「Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目」の項

アラグリオ顆粒剤分包1.5gは「遮光、室温保存」の薬剤です。遮光、室温保存以外の条件で保存した薬剤の使用は推奨しておりません。医療関係者の裁量と責任のもとご判断ください。
アラグリオ顆粒剤分包1.5gの無包装状態における室温安定性データをご案内します。
苛酷試験において、25℃、総照度120万lx・h以上及び総近紫外放射エネルギー200W・h/m2以上で保存した結果は下記のとおりでした。
・非遮光条件
類縁物質の増加を認めました。
・遮光条件
類縁物質の増加傾向を認めましたが、増加量(%)は非遮光条件での 1/4 程度でした。
※試験項目:性状、溶状、乾燥減量、含量、類縁物質

製剤の安定性データは以下のとおりです
アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム
5ページ「Ⅲ. 2.有効成分の各種条件下における安定性」の項

本剤を蒸留水で溶解した3%水溶液を、昼間散光下、15℃から25℃で、共栓付き三角フラスコ(無色ガラス製)にて、24時間保存し、溶状(色及び澄明性)、pH、類縁物質、含量を検討しました。その結果、変化は認められませんでした。

本剤1包は水50mLを加えて溶解後、24時間以内に使用してください。24時間を過ぎた溶解液は廃棄してください。

アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム
7ページ「IV. 5.調製法及び溶解後の安定性」の項

添付文書上、特に水について指定はしておりません。[1]

【引用】
[1] アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g 添付文書

本剤1包を適切な容器に取り、水50mLを加えて溶解し、アミノレブリン酸塩酸塩20mg/kgから計算した投与液量をはかり取り、経口投与してください。

投与液量詳細につきましては、適正使用ガイド中「投与液量計算表」をご参照ください[1]。

【引用】
[1] アラグリオ顆粒剤分包1.5g 適正使用ガイド

水以外との配合による変化や代謝等への影響は検証しておりませんので水以外はお勧めしません。一方で、オレンジジュースやブドウ糖液に溶解し、経口投与している報告もあります。[1],[2]
また、ブドウ糖液に溶解後、炭酸水素ナトリウム(重曹)で溶液のpHを調整しているという報告もあります。[3]

※文献(2)は30mg/kg又は60mg/kgをオレンジジュース5~10mLに溶解し経口投与していますが、承認された用法・用量と異なりますので注意して下さい。

【引用】
[1] Gut. 1995 Jan;36(1):67-75.
[2] 日本臨床 2010 Dec; 68-増刊号10:375-382
[3] Inoue, K et al. : Cancer 2012 : 118(4), 1062-1074

手術中の確認事項

可能です。
一方で、過去のTURBTから6週間以内は切傷や炎症による偽陽性の影響があると報告されている[1]ことにご留意ください。

【引用】
[1] Eur Urol. 2003 Jul;44(1):51-6. 

以下のような可能性が考えられます。
・腫瘍細胞の表面が壊死している可能性
・青色光の組織への透過は高くないため、正常細胞の直下に入り込んでしまうようなCISに対して、青色光が透過できず、赤色蛍光が検出できない可能性
・本剤を投与してから膀胱鏡挿入までの時間が早いため、5-ALAからPpIXに代謝しきれず、見えない、見えにくい可能性

ループ電極による切除などにより病変が熱変性すると蛍光物質プロトポルフィリンIXも失活し、光らなくなってしまいますので、切除したあとの断面は光らないと考えています。また、筋層に浸潤したがん細胞が蛍光を発する可能性はあります[1]が、青色光の組織への透過は高くない(ブタ胃粘膜での140 mW/cm2青色光の深達度は0.26mmにとどまる[2])ことが知られており、切除する前の状態で筋層中のがん細胞の蛍光を視認することは難しいと考えられます。

【引用】
[1]埼玉医科大学雑誌 第 41 巻第 1 号 平成 26 年 8 月
[2]J Biomed Opt. 2020 Mar;25(6):1-13.

Yamamotoらにより、投与後2-3時間での観察と、3-4時間での観察を比較した報告があります。その中では、後者の方が良好な感度、及び良好な患者あたりのCIS発見率を示す傾向にありました。[1]
また、膀胱がんを発生させた動物モデルを使用した試験では、組織1グラムあたりのPpIX量は経口投与後2時間よりも4時間の方が高いことが報告されています。[2]

【引用】
[1]Photodiagnosis Photodyn Ther. 2020 Dec;32:101999. 
[2]Photodiagnosis Photodyn Ther. 2021 Apr 24;34:102309. 

手術後の経過観察

本剤投与後少なくとも48時間は、強い光(手術室の照明、直射日光又は明るい集中的な屋内光等)への眼及び皮膚の曝露を避け、照度500ルクス以下の室内で過ごさせてください。[1]
なお、9.7インチのタブレット端末は目から25cmの距離で40ルクス、24インチのLEDコンピュータースクリーンは25cmの距離で100ルクス以下であると言われています。[2]

【引用】
[1] アラグリオ顆粒剤分包1.5g 適正使用ガイド
[2] Transl Psychiatry. 2017 Jan; 7(1): e1017.

光線過敏症発現予防として、併用禁忌薬については2週間の休薬をお願いしております。
欧州にて承認されております同用量のアミノレブリン酸塩酸塩製剤「Gliolan」は、光線過敏症を起こすことが知られている物質を併用注意としています。
日本においては、製造販売承認審査の過程での規制当局との協議にて、この点を鑑み投与後2週間これらの薬の使用を禁忌としました。[1]

一方で、本剤及び蛍光物質であるPpIXの血漿中の濃度は、本剤投与 48 時間後にほぼ投与前の値まで低下することが知られております。[2]

【引用】
[1] Gliolan-SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
[2] アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム 21ページ「VII.1.血中濃度の推移・測定法」の項

副作用について

以下のような症状が認められます。
・日光のあたる部分の発疹やみずぶくれ
・日光の照射による過度の日焼け
・かゆみ
・皮膚の色素沈着
対処については、本剤には拮抗剤はありませんので、一般的な光線過敏症に対する治療を行ってください。

アラグリオ顆粒剤分包1.5g 市販後の副作用発現状況(2021年6月発刊)」に市販後の副作用発現状況をまとめております。

いずれの症例も自然軽快又は対症療法後に比較的速やかに回復・軽快しておりましたが、本剤投与に際しては、以下の点に十分ご留意ください。
・添付文書【使用上の注意】[1]でも注意喚起しておりますように、本剤投与後は少なくとも48時間は直射日光等の強い光への曝露を避けることの徹底をお願いします。
・患者さんへも、必ず同様のご指導をお願いします。

【引用】
[1] アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g 添付文書 

母数が不明な自発報告の症例が含まれているため、発現頻度は不明です。
なお、2017 年12 月 19 日の発売日より2020 年 8 月 31日までのあいだ弊社が収集した安全性情報では、ほとんどが日焼け、発疹の症状にとどまっており、いずれも速やかに回復しています。また、 1 例 1 件の重篤な光線過敏症の報告がされています[1]が、この症例はアレルギー疾患を有する患者であり、掻痒感を訴えたものの速やかに回復しています。

【引用】
[1]アラグリオ顆粒剤分包1.5g 市販後の副作用発現状況(2021年6月発刊)

膀胱癌患者を対象とした国内第III相試験(SPP2C101試験)及び国内第II/III相試験(ALA-BC-1試験)において、安全性を評価した総症例123例中、1例(0.8%)(※)で低血圧が認められました(承認時)。[1]
また、製造販売後においては、2017 年12 月 19 日の発売日より2020 年 8 月 31日までで重篤 43 例 52 件を含む 95 例 108 件の低血圧および心血管系事象が報告されています。[2]
これらの症例には、母数が不明な自発報告の症例も含まれているため、発現頻度は不明です。
(※)膀胱癌患者を対象とした国内臨床試験から頻度を算出しました

【引用】
[1]アラグリオ ®顆粒剤分包 1.5g インタビューフォーム 10ページ「V.3.臨床成績」の項
[2]アラグリオ®顆粒剤分包1.5g 市販後の副作用発現状況(2021年6月発刊)

心血管系疾患のある患者については、収縮期及び拡張期血圧、肺動脈圧並びに肺血管抵抗が低下するおそれがあるため、添付文書にて「慎重投与」と記載しております。[1]
高血圧等の循環器系疾患の合併患者さんでは、重篤な低血圧が発現するおそれがありますので、慎重に本剤の投与を行ってください。

また、Noharaらは全身麻酔とレニン-アンジオテンシン阻害薬の常用が低血圧リスクの上昇と関係すると報告しています。[2]
なお、別種のがん患者さんのものとして、降圧剤服用症例を低血圧リスクとした例や、低血圧発現予防として輸液投与した例があります。[3],[4]

【引用】
[1]アラグリオ顆粒剤分包1.5g 添付文書
[2]Int J Urol. 2019 Nov;26(11):1064-1068.
[3]Photodiagnosis Photodyn Ther. 2013 Dec;10(4):362-7.
[4]Photodiagnosis Photodyn Ther. 2013 Feb;10(1):39-41.

2017 年12 月 19 日の発売日より2020 年 8 月 31日までのあいだ弊社が収集した安全性情報より、重篤な低血圧および心血管系事象発現症例の患者背景を集計した結果、発現時期は麻酔前11例(25.6%)、麻酔後23例(53.5%)、手術後1例(2.3%)、不明8例(18.6%)となっています。[1]

【引用】
[1]アラグリオ顆粒剤分包1.5g 市販後の副作用発現状況(2021年6月発刊)

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